L’introduzione dell’immunoterapia nella lotta contro  tumori, leucemie e linfomi dell’ultimo decennio, che consiste nella somministrazione di anticorpi mirati contro le cellule tumorali, come il bevacizumab, il cetuximab, il trastuzumab ed il rituximab, tanto per citarne qualcuno, ha significativamente migliorato la qualità delle cure e l’efficacia delle terapie onco-ematologiche. Ora la Medicina mira più in alto e cioè a manipolare e a trasformare in un’arma anti-cancro intere cellule del nostro sistema immunitario, aprendo di fatto  la strada alla cosiddetta terapia cellulare nella pratica clinica. La nuova terapia cellulare (detta CAR-T Cell Therapy) della ditta Novartis “Kymriah”, già approvata dall’ente regolatorio americano (FDA) ad agosto dello scorso anno,  è stata approvata anche dall’ente regolatorio europeo (EMA) in data 29 giugno 2018, autorizzandone di fatto la commercializzazione in tutta Europa. La terapia in oggetto è stata approvata attualmente solo per due indicazioni ematologiche, la leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria nei bambini, che rappresenta circa l’80% dei casi di leucemia nei bambini in Europa e il linfoma diffuso a grandi cellule negli adulti (che è la più comune forma di linfoma non-Hodgkin) nei pazienti in ripresa di malattia non responsivi alla chemioterapia o non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali o perché il trapianto stesso non è andato a buon fine.

Come funziona la terapia cellulare?

Ai pazienti viene effettuato un prelievo di sangue venoso secondo la tecnica della leucaferesi, che prevede l’applicazione di due accessi venosi, da dove viene prelevato il sangue, lavorato da una particolare macchina, che isola i linfociti T dal resto del sangue, che viene restituito al paziente. Nell’eventualità non si possano utilizzare due accessi venosi, si potrà procedere con l’impianto di un catetere venoso centrale. In genere la procedura di prelievo dura due o tre ore. I Linfociti T del paziente vengono congelati, spediti alla ditta farmaceutica, che li riprogramma geneticamente, permettendo loro di riconoscere in maniera selettiva solo le cellule tumorali, una volta reintrodotti in vena, attivando i meccanismi di morte cellulare altamente selettivi.

Quali sono stati i risultati in termini di efficacia della terapia e tossicità nell’indicazione pediatrica?

Nello studio registrativo, denominato ELIANA, che è stato svolto contemporaneamente in 25 centri di eccellenza a livello globale, l’83% dei pazienti pediatrici ha dimostrato una remissione completa entro tre mesi dall’infusione.il 75% dei pazienti responder sono risultati ancora in remissione di malattia dopo 6 mesi dall’inizio del trattamento. er quanto riguarda gli eventi avversi, in più del 20% dei casi trattati è comparsa la della Sindrome da rilascio di citochine (dovuto ad un’eccessiva attivazione del sistema immunitario), ipogammaglobulinemia, infezioni, febbre, tachicardia, astenia, ecc. e eventi neurologici nel 18% dei casi di grado moderato o grave, come encefalopatia, cefalea, delirio, ansia ecc.. Insomma si tratta di una terapia che potrebbe avere innumerevoli eventi avversi anche gravi, che vanno monitorati nel tempo da Centri specializzati e per un periodo di tempo molto lunghi tali da scongiurare l’insorgenza di tumori secondari o la ripresa di malattia. Non ci sono studi a riguardo dell’effetto del trattamento su donne gravide, per cui è previsto il controllo dello stato di gravidanza prima di procedere all’arruolamento della pazienti.

E i risultati attesi nel linfoma a cellule refrattario o recidivato negli adulti?

Lo studio JULIET ha dimostrato che la metà dei pazienti trattati ha avuto un significativo beneficio come risposta completa o parziale. Gli effetti collaterali sono dovuti ad un’eccessiva attivazione del sistema immunitario come nel caso della sindrome da rilascio da citochine, che è stato registrato nella maggior parte dei pazienti trattati. Anche la tossicita’ neurologica sembra essere un evento avverso frequente da monitorare attentamente.

Quando sarà disponibile la terapia in Italia?

E’ difficile dirlo perché,anche se l’ente regolatorio europeo ha autorizzato la commercializzazione del farmaco innovativo in tutto il territorio della Comunità europea, spetta alle agenzie regolatorie dei singoli Paesi membri a recepire la direttiva europea e cioè,  ad aprire un tavolo tecnico con la ditta farmaceutica e a trovare un’intesa, soprattutto sulle modalità di erogazione (individuazione dei centri specializzati), di monitoraggio dell’efficacia e degli effetti collaterali tramite l’ausilio di una piattaforma web-based (Registro Onco-AIFA) ed il prezzo da sostenere a carico del Sistema Sanitario Nazionale, che, come si preannuncia, non sarà basso.

Ci sono altre terapie approvate dello stesso tipo?

Ebbene sì. Anche la ditta Gilead ha avuto l’approvazione il 28 giugno 2018 dall’ente regolatorio europeo (EMA) per la terapia cellurare denominata “Yescarta” per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule negli adulti nei pazienti in ripresa di malattia non responsivi alla chemioterapia o in ricaduta e nel linfoma primario mediastinico a cellule B dopo due o più linee di terapia. Il meccanismo di funzionamento del medicinale è lo stesso (detto CAR-T Cell Teraphy) descritto in precedenza. Anche in questo caso è necessario che la ditta produttrice e l’Agenzia Italiana del Farmaco giungano ad un accordo negoziale che definisca prezzo, tipologia di dispensazione, monitoraggio ecc..

E nel prossimo futuro ci saranno altre terapie cellulari anche per i tumori solidi?                        

La risposta è affermativa! Ci sono alcuni studi sperimentali in corso che, con la stessa tecnica, stanno sviluppando e testando linfociti T, che sono in grado di riconoscere la proteina mesotelina espressa sui tumori del pancreas e del polmone o altre forme tumorali oggi molto difficili da curare come il glioblastoma.  Insomma ci sono numerosi studi sperimentali, che potrebbero rappresentare una svolta nella cura di queste terribili patologie o comunque potrebbero aprire la strada ad approcci ancora più sofisticati ed ambiziosi nel prossimo futuro, come la messa a punto di veri e propri vaccini anti-cancro.

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Dr Pasquale Cioffi

(Autore del libro “La Dieta della Plastica“)

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